肝癌

一、流行病学
肝癌高发于东亚、东南亚、东非、中非和南非等。我国属肝癌高发国家，我国肝癌发病率居世界首位，肝癌死亡率在我国占恶生肿瘤死亡率的第二位在世界居第三位。江苏启东、福建同安、广东顺德、广西扶缓为著名高发区，其死亡率达30／10万以上。我国肝癌男女比例3：1。
二、病因
我国肿瘤的主要病因有乙型和丙型病毒性肝炎感染，食物中的黄曲毒素污染，以及农村中饮水污染，另有吸烟、饮酒、遗传、微量元素（低硒、钼、锰、锌和高铁、镍、砷)等因素。
三、分子生物学基础
肝癌的发生发展是一个多因素、多阶段的过程。其根本的变化是多种基因导致肝细胞遗传学特性的改变。可能有多个癌基因在不同时期的激活，并可能有多个抑癌基因的失活。肝癌发生的分子生物学基础包括：染色体畸变、癌基因的激活、生长因子及其受体的异常、抑癌基因的失活等。肝癌已发现的癌基因激活包括N-ras、H-ras、c-myc、c-fos、c-ets-2、c-erb-B2。已发现的抑癌基因失活包括p53、TRR、CDKN2等。
四、病理
（一)大体分型：块状型、结节型、小癌型、弥漫型，或膨胀型、浸润型、混合型、特殊型。
（二)组织学分型：原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌、-肝细胞及胆管细胞混合癌。肝细胞癌中有一特殊亚型——纤维板层型肝癌，预后较好，我国少见。我国原发性肝癌90％以上为肝细胞癌。
（三)早期肝癌或小肝癌(≤3em)的病理特点：常为单个结节，无血管侵犯；常有包膜；细胞分化较好；癌检较少；二倍体较多。
（四)我国肝细胞肝癌85％-90％有肝硬化背景，多为乙型肝炎后肝硬化，肝硬化病人合并肿瘤者可达50％左右，胆管细胞癌则多无肝硬化或病毒性肝炎背景。
五、临床表现
肝癌的症状主要来自肝癌本身和其肝病背景。早期可无症状。通常直径5cm以下小肝癌70％左右无症状，无症状的亚临床肝癌亦70％左右为小肝癌。
（一)症状：主要有上腹痛，不适，纳差，腹胀，乏力，消瘦，腹部肿块，发热，黄疸等，但这些多属中、晚期症状，肝癌结节破裂可出现腹痛。另外，还可出现腹泻，右肩痛，鼻出血，上消化道出血等。
（二)体征：肝大，上腹肿块，黄疽，腹水，脾大，下肢水肿，肝掌，蜘蛛痣，腹壁静脉曲张等。
（三)癌旁综合征：较少见，有红细胞增多症、低血糖症，均约占肝癌病人10％左右，另有高钙血症、高纤维蛋白原血症、高胆固醇血症等。
（四)病情进展，发生转移渐多，多为肝内转移，然后至肝外如肺、骨、肾上腺，脑等。淋巴转移首先见于肝门淋巴结，有时可见左锁骨上淋巴结。肝癌还可直接侵犯邻近脏器如膈、胃、结肠、网膜等。
（五)并发症常见者包括：肝癌结节破裂，上消化道出血，肝功能障碍，胸水、感染等
六、诊断
有症状的大肝癌，诊断不难。小肝癌应结合不同的影像学检查和实验室检查，必要时B超或CT引导下细针穿刺细胞学或病理学检查。
1. 超声显像：是目前肝癌最常用的定位诊断方法。超声的价值和优缺点。
2. CT：肝癌定位的常规检查，与超声相互补充。CT的价值和优缺点。
3. MRI：与CT等相比，MRI有独特优点。
4. 放射性核素显像，应用于肝癌检查相对较少。SPECT(单光子发射计算机断层仪)，PET(电子发射计算机断层显像)，PET-CT诊断肝癌的价值。
5. 肝动脉造影：属侵人性检查，不如超声、CT、MRI常用，仅在上述检查仍未能定位时用。肝动脉造影的指征。
6. B超或CT引导下经皮细针穿刺活检，无手术指征病人，可借此获病理诊断，通常较多用于AFP阴性者，为有创检查，有一定并发症和潜在危险。
7. 肝癌标记物：甲胎蛋白（AFP)成人备清值升高提示肝细胞肝癌或生殖腺胚胎癌，妊娠，肝病活动期，继发性肝癌和少数消化道肿瘤亦可升高。仍为肝细胞癌诊断中最好的肿瘤标记物，肝癌病人60-70%AFP增高。凡AFP>500μg/L持续1个月或>200μg/L持续2个月前无肝病活动证据，可排除妊娠和生殖腺胚胎癌者，应高度怀疑肝癌。AFP的临床价值，AFP的异质体与原搞；异常凝血原（DCP)岩藻糖苷酶（AFU)，r-氨酰转移酶同工酶Ⅱ（GGT-Ⅱ)等可作考虑，与AFP互补。
8. 鉴别诊断
（1)AFP阳性者：妊娠，生殖腺胚胎肿瘤，肝炎，肝硬化活动期，消化道癌如胃癌、胰腺癌肝转移时。
（2)AFP阴性者：肝血管瘤，继发性肝癌，肝腺癌，局灶性结节样增生（FNH)，炎性假瘤，肝脂肪瘤等。
七、临床分期
1. 我国(1977)临床分期方案：I期(亚临床期)，Ⅱ期(临床期．)，Ⅲ期(晚期)。
2. UICC的肝癌TNM分期：主要依据体检，影像学和(或)手术探查。原发肿瘤T(TI-T4)，N1有局部淋巴结转移，M1有远处转移。进一步分为I-Ⅳ期。
3. AJCC分期第六版：
原发肿瘤(T)
TX 原发肿瘤无法评估
T0 没有原发肿瘤证据
T1 鼓励肿瘤没有血管侵犯
T2 孤立肿瘤伴血管侵犯或多发肿瘤最大径小于等于5cm
T3 多发肿瘤最大径大于5cm或者肿瘤侵犯门静脉或肝静脉分支
T4 肿瘤直接侵犯邻近器官（胆囊除外)或者穿透脏层腹膜
区域淋巴结（N)
NX 淋巴结转移无法评估
N0 无淋巴结转移

N1 有淋巴结转移
远处转移（M)
MX 远处转移不能评估
M0 无远处转移
M1 有远处转移

分期
I期 T1 N0 M0
II期 T2 N0 M0
IIIA期 T3 N0 Mo
IIIB期 T4 N0 M0
IIIC期 任何T N1 M0
IV期 任何T 任何N M1

八、治疗原则
主要目的是根治，延长生存期，减轻痛苦，原则为早期诊断、早期治疗，综合治疗，积极治疗，手术切除仍为肝癌最主要、最有效的方法，目前的肝癌治疗模式为以外科为主的多种方法的综合与序贯治疗。
（一)外科治疗
1. 治疗方法：小肝癌，大肝癌，多发癌及晚期肝癌治疗方法的选择。
2. 20世纪下半叶肝癌手术治疗的进展：50年代的大肝癌切除、70年代的小肝癌切除、80年代对亚临床复发的病人再切除、综合治疗后二期切除、肝移植等
3. 根治性切除与二期切除的含义：根据切除得是否彻底分为根治性切除与非根治性切除。巨大无法切除的肝癌经综合治疗缩小后的切除, 称为肝癌的二期切除。规则性切除与非规性切除的含义：规则性切除指根据肝段或肝叶解剖进行肝切除如左外叶切除、左半肝切除、左三叶切除、右前叶切除等
4. 手术探查的指征与术前准备；切除术式的选择，切除肝的84％-85％为极量；术后治疗与并发症的防治；
5. 肝移植治疗肝癌。肝移植治疗小肝癌疗效优于肝切除已得到公认。肝癌肝移植适应症，米兰标准：单个肿瘤结节≤ 5cm；如多发，总数≤ 3个，每个最大直径≤ 3cm，无血管浸润，无肝外病灶。UCSF改良标准：单个肿瘤结节≤ 6.5cm；如多发，总数≤ 3个，每个直径≤ 4.5cm，且直径合计<8cm。匹兹堡标准。
6. 肝血管灌注化疗+栓塞的适应证，禁忌症，原则、疗效等。
7. 局部治疗：射频消融、无水酒精瘤内注射、超声聚焦刀、微波、冷冻等治疗小肝癌疗效与手术相当。多适用于直径小于3cm的肝癌。
8. 肝癌综合及序贯治疗的概念；在不同病情中的应用；不能切除的肝癌经其他治疗缩小后二期切除的疗效和意义；肝癌切除术后复发的监测和治疗。
（二)放射治疗
肝癌的放疗：
肝癌一度是放射治疗的禁区，目前随着三维适形放疗和调强适形放疗技术的开展，肝癌不再成为放疗禁区。
80%肝癌发现是不能手术切除，局部晚期肝癌是放疗的适应症，但是能否耐受放疗，还跟肝功能、肝硬化程度、肿瘤体积与正常肝组织体积的相对比有关。目前的资料表明，不能手术切除的局部晚期肝癌，放疗后的中位生存期约为15个月，1年生存率60%左右。
肝癌放疗后的并发症主要包括急性肝损伤和慢性肝损伤。

（三)内科治疗
1 全身化疗
肝癌手术切除率低，而术后复发率高，但肝癌对化疗不敏感。单药有效的药物不多，临床应用见到有一些疗效的药物包括5-FU、ADM、DDP和MMC，有效率不超过20%。联合化疗的有效率并不优于单药。生物药物干扰素对肝癌有一定的疗效，有效率10%左右。干扰素也可和上述化疗药物联合应用。
2 肝动脉栓塞化疗（TACE)
由于原发性肝癌的血供几乎全部来自肝动脉（95%以上)，且化疗药物的疗效与肿瘤局部药物浓度呈正相关。因此选择性阻断供应肿瘤的动脉，并同时经动脉导管灌注化疗药物，即TACE，可以使肿瘤坏死缩小，并减少对正常肝组织和全身其他脏器的损伤。常用的栓塞剂包括碘化油，明胶海绵等。肝癌肝动脉化疗栓塞常用的化疗药物包括：DDP 80-100 mg/m2， EPI 60 mg/m2 ，THP 40 mg/m2，MMC 14 mg/m2，5-FU 1000 mg。碘化油可作为化疗药物的载体，使得化疗药物在肿瘤内缓慢释放。
TACE的主要适应症：原发性肝癌无手术指症或不愿接受手术切除；原发性肝癌肿瘤体积较大，先行栓塞缩小肿瘤，便于手术切除；根治性和非根治性肝肿瘤切除术后的辅助治疗预防复发。禁忌症为：严重的肝功能不全和肝硬化，重度黄疸和腹水，一般状况差，门静脉主干完全阻塞。
TACE的副作用主要包括：化疗药物的不良反应，包括轻度的消化道反应，白细胞下降，脱发，乏力和短暂的肝功能改变。其他常见的不良反应有发热、腹痛、黄疸、腹水、麻痹性肠梗阻、非靶器官栓塞。除此之外还可出现食管-胃底静脉破裂出血，胆囊炎， 胃十二指肠病变。